Стъпка по-близо до персонализираната медицина: подобряване на генната терапия за лечение на опустошително генетично заболяване

Заден план

Резултати от изследването

Последните постижения в изследванията на възрастни стволови клетки могат да променят начина, по който лекарите лекуват множество инвалидизиращи заболявания. В изследванията учените изследват нови начини за превръщане на тъканта на възрастни в по-примитивни стволови клетки и след това използват тези клетки за лечение на хронично грануломатозно заболяване (CGD), наследствено заболяване на имунната система. Най-вълнуващата част от изследванията в областта на изследванията? Клетките за лечение идват от пациента. Не са необходими донори.

CGD се причинява от наследствена мутация, която намалява способността за борба с инфекциите на имунните клетки, наречени неутрофили. Неутрофилите се предполага, че правят микроби-убиваща молекула, наречена супероксид. Хората с CGD произвеждат малко или никакъв супероксид, което ги прави по-податливи на бактериални и гъбични инфекции; Абсцеси в белите дробове, черния дроб, далака, костите или кожата; И дори маси от клетки, наречени грануломи, които могат да възпрепятстват червата или пикочните пътища.

значение

Повечето хора, които имат CGD, я наслеждат като X-свързано заболяване, което означава, че мутиралият ген се намира само върху хромозомата X. Хората с X-свързан CGD имат мутирал CYBB ген, от който се изисква да се направи супероксид.

Следващи стъпки

Хората с CGD приемат доживотни режими на антибиотици и противогъбични средства, но това не поправя дефекта при производството на супероксиди. Трансплантация на костен мозък може да излекува Х-свързаната CGD, но подходящите донори са трудни за намиране и не всички трансплантации са успешни. Генната терапия е обещаваща за лечение на Х-свързана CGD, но текущите подходи не успяват да постигнат значителна трайна полза и в някои случаи терапията активира раковите гени.

Изследвайки потенциално по-безопасен тип генна терапия за лечение на CGD, д-р Хари Малех, началник на лабораторията за защита на гостоприемниците, и колегите му се обърнаха към обещаващата нова област на изследване, при която примитивните стволови клетки се създават от собствената тъкан на пациента ,

Препратки

През 2007 г. изследователи от Япония демонстрираха, че е възможно да се препрограмира клетки от тъкан на възрастни в плурипотентни стволови клетки. Тези препрограмирани възрастни клетки се наричат ​​индуцирани плурипотентни стволови (iPS) клетки. Подобно на ембрионалните стволови клетки, iPS клетките могат да растат безкрайно в лабораторна среда и да се диференцират във всеки клетъчен тип в тялото.

В проучване, публикувано през март 2011 г., лабораторията на д-р Малех препрограмира възрастни клетки от костен мозък от пациент с Х-свързан CGD в клетки на iPS. Излагането на iPS клетките на специфични растежни фактори в продължение на 30 дни причини 30 до 40% от клетките да станат зрели неутрофили. Подобно на неутрофилите, открити в циркулиращата кръв на пациента, получените от iPS клетки неутрофили не успяват да генерират супероксид.

Следователите след това използват цинкова пръстова нуклеаза, синтетичен протеин, който прецизно е насочен към специфично място в генома, за да вмъкне функциониращ CYBB ген в производните на IPS клетки, получени от пациента. В традиционните методи за генна терапия вирусите, създадени от лаборатория, вмъкват синтетични копия на нормалния ген случайно в генома на стволовите клетки. Използването на цинкова пръстова нуклеаза позволява на екипа на д-р Малех да вмъкне функциониращия CYBB ген на точното място в клетъчния геном на iPS и да коригира мутацията, причиняваща Х-свързан CGD.

След избиране на iPS клетките само с желаното вмъкване на гени, изследователите диференцират избраните клетки в неутрофили, които сега могат да произведат супероксид.

Извършването на генна терапия върху клетките на пациента означава, че няма нужда да се търси подходящ донор; Пациентите предоставят свои собствени средства за лечение. Използването на цинкови пръстови нуклеази за вмъкване на нормалния ген също подобрява контрола и тестването на генен корекционния процес, като не оставят нови генетични материали или промени в генома на iPS клетката, с изключение на желания ремонт.

Тъй като областта на изследванията на клетките на iPS прогресира, може да стане възможно да се използва само малка проба от кръвта на пациента, за да се направят iPS клетките, които учените могат да коригират и след това да се върнат на пациента, за да лекуват болестта.

При пациенти с Х-свързана CGD, ремонтираните клетки на iPS могат да бъдат диференцирани в голям брой зрели функционални неутрофили и давани на пациенти, за да се подпомогне справянето с инфекциите. Ремонтираните клетки също могат да бъдат диференцирани в стволови клетки за възрастни и да се използват като трансплантанти.

Въпреки че успешното използване на ремонтираните клетки iPS за постоянно възстановяване на имунната система на пациента е все още много години, усилията на д-р Малех са стъпка в посока към истинска персонализирана медицина.

Zou J, Sweeney CL, Chou BK, Choi U, Pan J, Wang Н, Dowey SN, Cheng L, Malech HL. Оксидазни дефицитни неутрофили от X-свързано хронично грануломатозно заболяване на iPS клетки: функционална корекция чрез цинкова пръстова нуклеаза, медиирана за безопасно прицелно пристанище. Кръв. 117 (17): 4434-4441 (2011).

Правителствена информация за стволови клетки

Информация за CGD и лабораторията на д-р Malech